La sua costruzione fu iniziata nel 1593 da Antonio M. Salviati che, non appena eletto cardinale commendatario, volle valorizzare l’antico ambiente dove si trovava l’immagine di una Madonna che, secondo tradizione, avrebbe parlato a San Gregorio. Vi lavorarono gli architetti Francesco da Volterra e, dopo la sua morte, Carlo Maderno. Era separata da una cancellata dall’ambiente antistante e comunicava con il giardino attraverso una porta ora murata, al posto della quale è inserita la Memoria funebre del cardinal Ambrogio Bianchi (opera di Francesco Fabj Altini 1864).

All’esterno sono ancora visibili tracce delle murature medioevali della parete sinistra della chiesa e dell’antico campanile romanico. Giovan Battista Ricci da Novara raffigurò nella cupola la Gloria celeste, sulla parete sinistra la Processione di Castel Sant’Angelo e l’Annunciazione. Nelle lunette, arconi e pennacchi: otto Profeti, gli Evangelisti, I Dottori della Chiesa, Angeli con strumenti della passione, Virtu’ e Figure allegoriche. La cappella, considerata il capolavoro del Ricci, porta un’iscrizione con data che corre lungo il cornicione: ANTONIUS MARIA CARD. SALVIATUS B. VIRGINIS IMAGINEM ANTE ANNO MILLE IN PATERNIS AEDIBUS B. GREGORIUM ALLOCUTAM SACELLO EXORNAVIT ANNO MDC. Nel 1757 alla parete sinistra fu addossato l’antico ciborio marmoreo dell’altare maggiore commissionato ad Andrea Bregno dall’abbate Gregorio Amatisco nel 1469. Il bassorilievo centrale sotto un portico, in prospettiva, ritrae la Madonna col Bambino assisa in trono e circondata da angeli, ai lati, entro nicchie, i SS. Andrea apostolo e Gregorio, sopra, entro tondi, la Vergine e l’angelo annunciante; nella parte inferiore, ai lati del perduto paliotto, entro due piccolo nicchie, sono i SS. Silvia e Benedetto.

Nella parte superiore, in una fascia, il miracolo di Castel Sant’Angelo con l’iscrizione FR.GG.HUIUS MONASTERII ROMANUS ABBAS FIERI FECIT HOC OPUS MCCCCLXIX. Probabilmente facevano composizione con l’altare quattrocentesco le due statue di S. Andrea Apostolo e S. Gregorio, poste oggi ai lati del presbiterio, ma ne è incerta la loro antica collocazione così come l’autore. Al centro della parete destra era posta l’antica immagine della Vergine. L’affresco attuale, spostato dal luogo originario (ora vi è una scialba copia), in modo che il Santo pontefice raffigurato da Annibale Carracci nella pala d’altare pregasse rivolto verso l’immagine miracolosa, completamente ridipinto nel XIV sec. nasconde forse ancora tracce dell’originale della fine del VI sec. L’opera del Carracci, trafugata dai francesi di Napoleone, subì varie peripezie e  andò poi perduta in Inghilterra durante il secondo conflitto mondiale. Tutta la parete destra, l’Eterno ed una Gloria di angeli che circondano l’icona mariana, sono una ridipintura dell 1839 (commissionata dal card. Ambrogio Bianchi al danese Christen Kobke) che forse copre il medesimo soggetto del Ricci. L’altare, adorno di marmi preziosi, sormontato oggi da una mediocre copia dell’opera del Carracci, fu dedicato a S. Gregorio e consacrato nel 1601 alla presenza dello stesso cardinal Salviati il cui stemma è scolpito ai lati.